免疫低下患者（艾滋病）并发肺部结核、EBV感染1例
原创：程君安徽医院感染病科
审校：许夕海安徽医院感染病科
基本资料：患者，男，36岁，安徽省舒城人，长期在合肥市区生活。
主诉：“视物模糊4月余，反复发热伴腰痛1月，加重3天”，于年3月20日来我院就诊。
现病史：患者4月前无明显诱因下出现视物模糊，伴眼干口干，无关节疼痛，无发热，无皮疹，无口腔溃疡，无头痛头晕症状，当医院眼科，考虑葡萄膜炎，予以普拉洛芬对症治疗后症状未见好转；1月前无明显诱因情况下出现发热症状，最高体温达39摄氏度，发热前无明显畏寒，伴轻微咳嗽、无咳痰，并伴有腰部酸痛，无腹痛腹泻，无尿频尿急在症状；再医院，考虑呼吸道感染，予以对症治疗后体温与腰痛好转，但症状反复发作，共12次，每次予以补液与退热处理后症状好转；半月前因再次发热伴腰痛，并出现视物模糊加重，伴尿频尿痛不适，最高体温达38.5摄氏度，遂前往安徽医院风湿免疫科门诊就诊，查抗核抗体13项：ANA：阳性，滴度1:；ESRmm/h，CRP19.2mg/L；补体C30.64g/L，HLA-B27和IgG4阴性，球蛋白41.5g/L，门诊遂拟：“结缔组织病待查”收住我院风湿科。病程中，患者神志清楚，消瘦，近期体重下降约5kg，自觉午后及夜间出汗较明显，无腹痛腹泻，饮食睡眠尚可。
既往史：患者平素身体健康，否认肝炎、结核病病史，否认高血压、糖尿病病史，否认牧区、矿区、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史，吸烟10年、平均20支/日，未戒烟，偶有饮酒。有同性接触史。
体格检查：T:36.8℃，P：83次/分，R:19次/分，BP:/67mmHg，神志清楚，精神可，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，浅表淋巴结未及肿大淋巴结，颈软，气管居中，扁桃体无肿大；双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；心律齐，未闻及病理性杂音；腹平软，肝脾肋下未触及，右侧肾区叩击痛（+），布氏征（-），克氏征（-）。
辅助检查：
血常规：白细胞计数4.39×/L，嗜中性粒细胞百分比64.30%，嗜中性粒细胞绝对数2.82×/L，血红蛋白g/L，血小板计数×/L。
降钙素原0.ng/mL，白介素.59pg/mL；
肝功能：白蛋白37.1g/L，球蛋白43.1g/L，白/球比例0.86，谷丙转氨酶8U/L，乳酸脱氢酶U/L，前白蛋白mg/L，（超敏）C-反应蛋白35.90(mg/L)。
凝血酶原时间系列：活化部分凝血活酶时间32.6秒，纤维蛋白原含量4.94g/L，D-二聚体0.60μg/mL。
免疫十一项：乙肝表面抗原阴性，乙肝表面抗体阴性，乙肝e抗原阴性，乙肝e抗体阴性，乙肝核心抗体阴性，乙肝前S1抗原阴性，甲肝抗体IgM阴性，抗丙肝抗体阴性，丙肝病毒核心抗原阴性，梅毒螺旋体抗体阴性；HIV抗体阳性。
安医大一附院感染病科实验室：HIV-RNA1.24×copies/mL。
CD4绝对计数个/μL，CD4/CD8（绝对）0.22，CD8绝对计数个/μL。
常规微生物（痰）：直接涂片检测抗酸杆菌、未检出抗酸杆菌；直接涂片检测霉菌、未检出孢子及假菌丝；革兰染色显示：阳性球菌+、阴性杆菌+，白细胞吞噬无。
常规微生物（血）：隐球菌荚膜抗原检测阴性。
常规微生物（血）：G试验5pg/ml。
常规微生物（血）：GM试验0.25μg/L。
安医大一附院感染病科实验室:EBV-DNA1.08×IU/mL；
检验科分子诊断：人巨细胞病毒DNAIU/mL。
安医大一附院感染病科实验室：结核感染T细胞试验阳性，无反应性对照孔0，抗原A（ESAT-6）孔35，抗原B（CFP-10）孔6，有反应性对照孔正常
胸腹部CT：右肺多发结节、斑片影，部分伴空洞形成，考虑感染性病变，真菌感染可能（图1、图2），请结合临床进一步检查；两肺下叶纤维灶；肝内钙化灶；左肾类圆形低密度影，考虑囊肿伴囊壁钙化可能，建议进一步检查；脾大
腹部B超：肝胆胰脾，腹腔，腹膜后，左右肾，左右输尿管，膀胱，前列腺，左右精囊：肝右叶稍强回声灶（考虑血管瘤）；肝内钙化灶；脾大；左肾囊肿；前列腺钙化灶；随访。
诊断：艾滋病、肺部感染（结核？）、EBV感染
治疗经过：根据患者症状、体征、辅助检查结果和影像学资料，诊断艾滋病、肺部感染（结核？）、EBV感染。因患者确诊艾滋病，应当警惕免疫重建炎性反应综合征（IRIS），因此应当在积极有效控制机会性感染后，在给予抗HIV治疗。因患者CD4T+淋巴细胞绝对值小于个/μL，给予复方磺胺甲噁唑片0.48g口服qd预防肺孢子菌肺炎。在与患者充分沟通知情同意下进行诊断性抗结核治疗，使用异烟肼0.3g口服qd，利福平0.45g口服qd，吡嗪酰胺0.5g口服tid，乙胺丁醇0.75g口服qd，左氧氟沙星0.4g口服qd，维生素Bmg口服tid；经过5周抗结核治疗，复查肺部CT示：右肺多发结节、斑片影与前片比较显示变少、吸收，部分伴空洞较前片缩小（图3、图4）
由于患者CD4绝对计数个/μL，根据艾滋病诊疗指南第三版（版）建议：对于CD4+T淋巴细胞计数个/μL，建议抗结核治疗2周内启动HAART治疗。由于利福平与抗HIV治疗方案中的药物，存在明显的药物之间相互作用，降低疗效；与患者沟通后，患者同意将利福平0.45g口服qd换成利福布汀0.3g口服qd，建议尽快启动HAART治疗，方案为拉米夫定0.3g口服qd、替诺福韦0.3g口服qd、依非韦伦0.6g口服qd进行抗病毒治疗。
病例分析：
正常人具有完善的生理屏障和免疫功能以阻止病原体的入侵，任何影响和损伤这些免疫功能的因素，皆可使患者易于发生感染，此种感染称为免疫低下者感染。
（一）皮肤粘膜的完整性受损
创伤、烧伤、各种导管放置、心瓣膜置换术等皆可引起局部防御屏障损害，导致其邻近部位寄殖病原微生物（如寄殖于皮肤的葡萄球菌属）或医院内耐药菌（如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌）入侵形成感染。
各种实体瘤所致的空腔器官阻塞也可损伤局部防御功能，使感染易于发生，如支气管肺癌患者易致肺部感染。
（二）吞噬作用受损
由中性粒细胞缺乏或减少所致。中性粒细胞减少症见于再生障碍性贫血、血液系恶性疾病和肿瘤化疗后等。
（三）细胞免疫缺陷
淋巴瘤患者、肿瘤病人接受放疗或化疗者，器官移植及应用免疫抑制剂者等，亦包括获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。胞内病原体感染多见。
（四）体液免疫缺陷
主要为免疫球蛋白和补体缺乏。体液免疫缺陷者因而易发生肺炎球菌、链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、葡萄球菌等所致气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎和脓皮病等。胞外病原体感染多见。
人体感染结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）后可表现为潜伏结核感染（Latenttuberculosisinfection，LTBI）和结核病（Tuberculosis）两种情况。结核病是免疫低下人群中最常见的机会感染之一，是免疫低下人群死亡的重要原因。世界卫生组织（WHO）数据显示，免疫低下人群合并结核分支杆菌感染已经成为影响公众健康的重要公共卫生问题。
免疫低下人群合并结核分支杆菌感染的诊断相对更为困难，临床表现不典型，合并多种其他机会感染使病情更加复杂，肺外结核病相对更为常见。一项基于尸检研究结果的分析显示，在资源受限地区近50％在死亡前没有得到诊断。
LTBI指的是机体对MTB抗原刺激产生持续的免疫应答但无明显活动性结核病表现的一种状态。感染者没有结核病的任何症状和体征，痰等各种标本抗酸染色涂片和培养均为阴性，影像学检查正常。LTBI不具有传染性，但机体免疫状态发生改变后可进展为活动性结核病。在某些情况下，MTB可以一直呈潜伏感染而不发病，是否进展为活动性结核病与机体的免疫状态密切相关。
目前尚无用于LTBI筛查的“金标准”。临床实践中用于LTBI筛查的方法主要有：结核菌素皮肤试验（Mantouxtuberculinskintest，TST）、干扰素-释放试验(Interferon-releaseassays，IGRA)。TST简单易行，但无法区分MTB感染和卡介苗（BCG）接种，在免疫缺陷人群中的敏感性较低。IGRA检测LTBI的特异性高于TST，且不受BCG接种以及非结核分枝杆菌（NTM）感染的影响。相对于TST而言，IGRA的敏感性受免疫缺陷的影响要小。IGRA检测阳性者未来进展为活动性结核病的风险高于TST检测阳性者。鉴于我国BCG接种较为普遍，以及结核病的流行状况，目前推荐IGRA作为LTBI筛查的主要方法，应用较多的IGRA检测方法是T-SPOT.TB。
进行LTBI筛查前，应询问患者是否有结核病相关临床表现（发热、咳嗽、咯血、盗汗、体重减轻、胸痛、乏力、呼吸困难等），如患者具有相关临床表现则进行痰涂片、痰培养以及影像学检查排除活动性结核病可能。如无特殊不适，则进一步筛查是否为LTBI，推荐使用IGRA（首选）和TST（IGRA不可获得或无法进行时可选择），阳性者考虑为LTBI。在启动LTBI干预治疗前，需进行痰涂片、痰培养以及影像学检查以排除活动性结核病可能。
免疫低下人群感染结核病的诊断需要结合临床表现、辅助检查以及影像学检查结果进行综合判断，尤其要注意HIV感染者结核病的临床表现以及诊断有其自身特殊性，不能将用于普通人群结核病的常见诊断方法简单地套用在免疫低下人群合并结核病的诊断中。在进行诊断时，应注意患者的免疫功能状态，因为免疫缺陷程度对患者的临床表现以及诊断方法的敏感度与特异度等方面均存在一定影响，但是，HIV感染者无论CD4T淋巴细胞计数的高低均可出现结核病。
病原检测和病理学检查仍是目前确诊结核病的主要依据。病原学检查方法主要有涂片、培养和核酸检测。涂片和培养是临床诊断结核病的基本方法，也是目前结核病确诊的主要方法；核酸检测主要分为DNA检测和RNA检测两大类，核酸检测有助于快速诊断，其敏感性高于痰涂片，建议对疑似结核病患者至少进行一次相关临床标本的MTB核酸检测。核酸检测对技术和设备要求较高，有条件的单位可以开展。WHO推荐XpertMTB/RIF用作免疫低下人群感染者结核病分子诊断的主要检测技术。免疫低下人群感染者结核病病理学改变与其免疫状态有关，随着免疫抑制程度的加重，典型结核性肉芽肿可表现为形成不良甚至完全缺乏。影像学检查对于HIV感染者结核病的诊断具有重要价值，但需注意严重免疫低下人群感染者肺结核影像学表现与免疫功能尚可的人群存在明显不同：下叶、中叶、间质性和粟粒样渗出多见，而空洞性病变少见；胸内淋巴结病变多见，常表现为纵膈淋巴结肿大而肺门淋巴结病变相对少见。
对于肺结核的诊断，推荐进行连续j次的痰涂片和培养。HIV感染的疾病晚期或免疫高度抑制以及非空洞性病变时，痰涂片阴性肺结核较为多见，但痰培养的阳性率不受免疫缺陷的影响。推荐肺结核疑似患者至少进行一次痰标本MTB核酸检测。对于诊断困难的结核病尤其是肺外结核病，可进行IGRA检测和核酸检测以协助诊断，但IGRA检测不能用于区分LTBI和活动性结核病。
对于临床表现和相关检测尤其是影像学结果高度怀疑结核病的HIV感染者，可在相关标本采集送检后尽快开始抗结核治疗。初始治疗方案中应该包含INH、RIF（或利福布汀）、EMB（乙胺丁醇）和PZA（吡嗪酰胺）四种药物。如果MTB对一线抗结核药物敏感，则使用INH+RIF（或利福布汀）+EMB+PZA进行2个月的强化期治疗，然后使用INH+RIF（或利福布汀）进行4个月的继续期治疗。一旦确认MTB对INH、RIF和PZA敏感，则可以停用EMB。对于HIV感染者合并结核病患者，使用INH时建议同时使用维生素B6进行治疗。
对于HIV感染合并结核病，抗结核治疗的强化期和继续期建议采用每日服药的DOT（Directlyobservedtreatment）治疗策略而不主张采取间歇治疗。HIV感染者结核病抗结核治疗的疗程目前尚存在争议。一些研究显示，对绝大多数患者而言，6个月的疗程是足够的，对抗结核治疗的反应延迟（即在抗结核治疗2个月后仍有结核病相关临床表现或者MTB培养仍为阳性）或胸片上出现空洞的结核病或强化期未能使用PZA的患者，抗结核治疗疗程均应延长至9个月。中枢神经系统结核病疗程应该延长至9～12个月。骨及关节结核病疗程应延长至6～9个月。临床实践中，应根据病情以及治疗后应答情况来适当调整治疗疗程。
所有合并结核病的HIV感染者均推荐接受HAART。CD4T淋巴细胞计数50个/μL的患者，建议抗结核治疗2周内开始HAART，CD4T淋巴细胞计数≥50个/μL的患者，建议在抗结核8周内启动抗病毒治疗。对于中枢神经系统结合患者，早期启动HAART发生IRIS的风险较高，需严密观察，这类患者启动HAART的最佳时机尚未明确。
利福霉素是短程抗结核治疗方案中的基本药物，但是利福霉素与常用抗HIV药物，即蛋白酶抑制剂（PIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）之间存在相互作用（对肝脏P酶系统的诱导作用而导致药物代谢发生改变）。在目前临床应用的利福霉素中，RIF是最强的肝脏P酶诱导剂，利福布汀对肝脏P酶的诱导作用明显低于RIF，尽管利福霉素与抗病毒药物存在相互作用，但利福霉素仍应用于艾滋病合并结核病患者中。
RIF或利福布汀均可与核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）合用，利福布汀可以与PIs或NNRTls（除地拉韦定）合用，但在某些合用方案中利福布汀和抗病毒药物的剂量需要进行调整。
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