撰文
许秀华
嘉宾简介徐浩新博士，毕业于美国乔治亚州立大学神经生物学专业，现为美国密歇根大学教授（终身教职）。主要从事神经生物学、分子生物学领域的研究，曾获美国青年科学家总统奖（PECASE）、密歇根大学HenryRussel奖等，现担任“ScientificReports”和“欧洲生理学”杂志编委、美国国立卫生研究院（NIH）等研究基金评委，共发表论文49篇，其中“美国科学院院志（PNAS）”6篇、“Nature”2篇、“Nature”子刊7篇、“Science”1篇、“Cell”3篇、“Cell”子刊1篇。
年11月的一天，美国白宫。
两只不同肤色的手，紧紧地握在了一起。
这一天，留美科学家徐浩新作为年度美国青年科学家总统奖获得者之一，带着自己的儿子和实验室的学生与其他获奖者一起，受到了美国总统奥巴马的接见，并获得了为期五年总金额万美元的科研资助。
……
年元旦刚过，笔者在北大附近见到了专程回国招收博士研究生的密歇根大学神经和细胞生物学教授徐浩新。比起个人经历和人生感悟，徐浩新似乎更愿意谈自己的科研。
徐浩新的研究方向是离子通道。他在8年率先创立了在细胞内的一种细胞器——溶酶体上进行离子通道研究的技术和方法，突破了溶酶体离子通道研究的瓶颈。之后这一研究领域成为国际热点，目前在世界范围内已经有十几家实验室跟进此方面的研究。而这也成为他在年获得美国青年科学家总统奖的主要理由。除此之外，他在皮肤感觉神经细胞的离子通道领域同样取得了出色的成就。
徐浩新带领着他的团队，几乎每年都在《Cell》《Nature》《Science》等国际著名期刊及其子刊上发表重量级论文，总引用次数超过了次。这些研究成果屡屡成为国际科技媒体持续追踪的热点新闻。
与此同时，他本人获得了国际科学共同体的高度认可。年，徐浩新荣获密歇根大学杰出教授奖，并被密歇根大学校长特聘为生物医学顾问。同年他被推选为第一届高登会议细胞器离子通道和转运蛋白之分会议主席。高登会议（GordonResearchConference）是国际科学界级别最高的一次盛会，最早由约翰·霍普金斯化学系教授NeilE.Gordon于年发起，至今已经延续了80多年，会议主要讨论最新的科学进展，且不准拍照摄像录音，不向外界公布。
高登会议每个分会限额人，且对参会者有着严格的要求，他们必须是世界范围内相关领域声名卓著的科学家，且在《Science》《Nature》等著名学术期刊上发表过重要文章。因此荣任高登会议分会主席，是科学家极为珍视的职业荣誉。
徐浩新和他的研究团队
对这些科研成就，徐浩新的内心一直极为淡然。上述事实大部分都是笔者在写作此文时，网络上搜集到找他核实后，他才说出来的。
在徐浩新看来，现在的科学研究，首先是一项团队活动，每个人的成就都离不开他人的支持和帮助。当他回顾自己的科研经历时，总是洋溢着一颗感恩的心。
“这里要特别感谢两个人。其中一位是老师，另一位是同学。”
离子通道故事多
发现人类的“温暖”基因
徐浩新在哈佛医学院的博士后导师是DavidClapham。在Clapham的实验室里，徐浩新拜师学艺，奠定了今后独立从事离子通道研究的技术基础。
提到Clapham就不能不提到他的导师——德国马普生物物理化学研究所的ErwinNeher和BertSakman，年的诺贝尔生理学奖的两位共同得主。
这两位诺奖得主的主要贡献在于发明了膜片钳(patchclamp)技术,借此检测到了通过细胞膜的小至1万亿分之一安培的电流。这是科学家第一次记录到了细胞膜上极小面积的电活动，观察到了单个离子通道的开闭情况。这一技术为神经生物学和细胞生物学带来了革命性的影响。
相比基因等热门生命科学研究领域，离子通道离社会公众的距离似乎较为遥远。
“其实不然。美国FDA批准的新药中，有近15%与离子通道相关，在新药总数中名列第二位。”徐浩新介绍道，“例如，肌肉收缩要通过离子通道的信号介导，所以心律失常可以通过调控离子通道进行药物治疗。很多心脏病药物就是离子通道的抑制剂。神经系统的药物也和离子通道有关系，比如神经系统疾病和治疗疼痛的相当一部分药物和离子通道有关系。”
那么什么是离子通道？
细胞和生物体要进行正常的生命活动，必须要设置一定的屏障，将自己与外部环境隔离开来，避免外部环境的随意干扰。对于人体来说，这层屏障是皮肤；对于组织器官来说，这层屏障是上皮细胞；对于细胞来说，这层屏障是细胞膜。
设立屏障是为了避免干扰，但无论是生物体还是细胞都不是孤立的，都需要和外界进行物质交换，并对外部环境的各种变化产生有效应答。对生物体来说，有眼睛耳朵鼻子可以识别外部环境，有口可进食、有鼻可呼吸、有消化和泌尿系统可供吸收营养水分并排遗排泄。对于细胞来说，这些机能又是由谁来实现的？
答案之一是离子通道。
离子通道是细胞膜上的“门”和“通道”，借此水溶性无机离子实现在细胞内外由高浓度向低浓度的运输，以及相继产生的信号传递使命。凭借这个机制肌肉细胞进行统一收缩、心肌细胞实现一致性搏动、胃肠道展开有序蠕动、甚至激素开始分泌……
“细胞膜本身是脂质的半透性膜，并不利于水溶性离子通过，所以细胞要为这些离子设立专门的进出机制。细胞膜上差不多有种离子通道。这些离子通道由各种横跨细胞内外的跨膜蛋白质构成。”徐浩新介绍说，“不同的离子通道负责不同离子的细胞内外转运，比如钠离子通道、钙离子通道、氯离子通道等。”
这些构成离子通道的特殊蛋白质，由细胞核内的基因转录表达产生，并如同宝石般镶嵌在细胞膜上，贯穿于细胞内外。通常蛋白质发挥功能除了要求特定的氨基酸序列外，所形成的特殊空间构象也很重要。对于跨膜蛋白质来说，其发挥离子通道的作用主要是在其内部形成一些由水分子占据的孔隙。水溶性的物质可以通过这些孔隙快速进出细胞。离子通道是神经、肌肉、腺体等许多组织细胞膜上的基本兴奋单元，能产生和传导电信号，并可进一步影响和控制神经递质释放、腺体分泌、肌肉运动、细胞分裂、生殖，维持着细胞体积恒定及内环境稳定，甚至还对学习、记忆起着重要的作用。
离子通道的开关往往是瞬时的，且离子流经单一离子通道时所形成的电流异常微弱。为了捕捉瞬时产生的微弱电流，科学家对离子通道的研究经历了长达一个多世纪的漫长过程。
早在年，德国物理化学家、年的诺贝尔化学奖得主WilhelmOstwald提出了活细胞产生的电信号可使离子在细胞中穿梭。
20世纪初，J．Betnstein提出了“膜学说”并用此解释生物电的产生。该学说认为，生物体内细胞周围的离子分布是不均匀的。在细胞静止状态时，细胞内通常携带负电荷，而细胞外的组织液通常携带正电荷。年，Hodgkin和Huxley用微电极测量到了枪乌贼巨神经轴突细胞膜内外存在的电势差。
20世纪50年代，Hodgkin和Huxley又发明了“电压钳位技术”。他们用负反馈的电子线路将膜电位固定在实验所希望的一定值上，同时测量膜电流的变化，从而计算出膜电导。他们证实了枪乌贼巨轴突中的跨膜电位决定于细胞膜的离子通透性，并提出著名的“Na+，K+双通道模型”。在解释了生物电的起源的同时，他们首次提出了离子通道的概念。年，因离子通道的研究他们共同获得了诺贝尔生理学奖。
-年，Hille和Armstrong发现了离子通道具有选择通透性及门控机制，并因此共同获得了年拉斯克医学奖。
工欲善其事，必先利其器。在科学发展史上，人们往往强调科学发现的意义，却往往忽视了技术工具革新的重要性。就离子通道的研究历史而言，其发展的各个关键节点，都高度依赖于相关领域的跨越性技术进步。技术手段的革新已经俨然成为科学发现的前提。
年，Neher和Sakrmann发明了膜片钳技术，首次实现了对细胞膜上的单个离子通道开关情况的直接检测。离子通道领域终于一触即发，迎来了硕果累累的飞跃发展期。
膜片钳技术的原理是利用负反馈电子线路，使微电极与细胞之间紧密接触，将微电极尖端所吸附的一个至几个平方微米的细胞膜的电位固定在一定水平上后，之后再对此区域的微小离子电流作动态或静态观察。膜片钳技术的发明不仅证实了细胞膜上离子通道的存在，也为研究离子单通道的门控动力学特征及通透性、选择性膜信息提供了最直接的手段。之后，他们发现了在糖尿病、癫痫、某些心血管病以及某些神经肌肉疾病中离子通道都发挥着不容小觑的作用。这为开发更具特异性和专一性的新型药物提供了新的思路。
徐浩新的博士后导师Clapham追随Neher和Sakrman采用膜片钳技术在细胞膜离子通道领域进行了多年的研究。“乃至，他当初找工作时，非常顺利地就被哈佛医学院礼聘过去做了教授，研究心肌细胞离子通道的功能。若干年后，医院追随他，学习膜片钳技术。”徐浩新言语中感慨万千。
在哈佛医学院，徐浩新在皮肤上的感觉神经元以及角质细胞的细胞膜上发现了一种新的离子通道，命名为TRPV3。由此，徐浩新发现了包括人类在内的哺乳动物保持体温恒定的机制。TRPV3离子通道隶属于TRP（Transientreceptorpotential）蛋白质家族，这是一大类功能多样的细胞膜离子通道，既可以调节感觉功能，也可以调节血管收缩。在徐浩新之前，科学家已经在哺乳动物中发现了在非正常体温区间内，受温度调控其开关状态的几种TRP离子通道。例如，在温度大于43℃时，TRPV1被发热或辣椒素调控；在温度大于52℃时，TRPV2被高热调控；在温度低于22℃时，TRPM8被寒冷调控。这几种TRP离子通道都具有温度敏感性。然而，这几个温度并不是哺乳动物进行正常生命活动时所处的温度区间。这样过高过低的温度，对于皮肤上的各种细胞是有害的，对生物体也是有害的。
徐浩新发现的TRPV3就是之前发现的冷敏感的TRPM8和热敏感的TRPV1之间缺失的那个关键环节。TRPV3只对温度敏感，对辣椒素不敏感，且敏感的温度区间在22℃-40℃，最接近于哺乳动物进行正常生命活动的体温区间。
哺乳动物等恒温动物的生存依赖于精确的体温调节机制。TRPV3广泛存在于皮肤、舌头、背部根神经节、三叉神经节、脊柱和大脑等器官的细胞膜上。背部根神经节中一些特定的神经元可在32℃-43℃之间检测体温的变化，并以钙离子流入流出细胞内作为相应的响应。更为奇妙的是，TRPV3编码对温度高度敏感的离子通道，可在37℃这个哺乳动物的关键生理体温节点附近对体温进行无可匹敌的精确调控。
2年，徐浩新以第一作者的身份将其在《Nature》发表了题目为《TRPV3isacalcium-permeabletemperature-sensitivecationchannel》（《TRPV3是一个温度敏感的钙离子通道》）的论文，详细地描述了TRPV3的生命机制，该论文被引用超过了次。
这项成果被誉为发现了人类的“温暖基因”，被《Science》评为2年十大科学突破。
7年，已经熟练地掌握了各种膜片钳技术的徐浩新在密歇根大学安娜堡分校终于拥有了自己的实验室。第一次做实验室“老板”的徐浩新很兴奋，他豪气干云地为自己和实验室制定科研计划。他避开了已经呈白热化竞争的细胞膜离子通道领域，把目光聚焦在了动物细胞内的溶酶体上。
溶酶体上变魔术
换个视角研究疾病
在溶酶体上研究离子通道，一直存在一个瓶颈，这使得溶酶体的离子通道研究成了一个无人问津的冷门。
这个瓶颈就是溶酶体很小，直径只有0.1-0.3微米左右。而膜片钳技术的施展空间，要求膜的直径至少在1微米以上。
按照常规思路，要研究溶酶体上的离子通道，必须要发明作用面积更小的膜片钳技术。然而受制于微电极技术，这显然不是一个短时期内可以达到的目标。徐浩新决定另辟蹊径。可是真的有另一条路可走吗?
徐浩新本科毕业于北京大学生物系，他的很多同学都在美国做生命科学研究。他的一位同学在哈佛医学院做博士后时，在筛选新药的过程中发现，有一种药物可以让溶酶体的体积胀大。为此，他还发表了一篇论文。4年，徐浩新和大学同学在波士顿聚会时，这个同学聊到了这个有趣的现象，但这个同学自己的工作则和离子通道并没有联系。
说者无心，听者有意。3年后，当徐浩新有了自己的实验室时，第一个想做的课题就是溶酶体的离子通道。
“溶酶体相当于人体的肠胃，还相当于肝脏和胰脏。”徐浩新打了个通俗的比喻，“溶酶体相当于人体的消化系统，但是更类似于细胞的废物回收再利用系统，也就是细胞的循环经济中心。”
溶酶体是真核生物细胞中的一种细胞器。比起其他细胞器，溶酶体的发现时间较晚，直到年才由比利时学者C．R．de迪夫等人在鼠肝细胞中发现。
溶酶体内有60多种酸性水解酶，用于降解细胞内废弃的生物大分子以及入侵的微生物。降解得到的小分子有机物如单糖、氨基酸、脂肪酸等则被排出溶酶体，被细胞再度吸收和利用，这个过程在生物学上叫做自噬。
溶酶体可以看作细胞内的“消化器官”。血液中的大分子营养物质进入细胞后，要经过细胞质内的溶酶体降解为小分子的物质后，才可以被细胞利用；身体组织和器官新陈代谢与生长发育中，老旧的细胞要通过巨噬细胞内的溶酶体吞噬被消化掉；细胞中无用的生物大分子、衰老的细胞器，都要通过溶酶体的吞噬实现以旧换新；侵入细胞的病原体，也是由溶酶体杀死和降解；溶酶体将甲状腺球蛋白降解为有活性的甲状腺素，参与内分泌系统的工作厖因此，溶酶体虽然鲜为人知，却和一些疾病有着或近或疏的关系。
溶酶体功能不正常，直接导致各类溶酶体贮积症。溶酶体贮积症是一大类先天性遗传疾病，现在已经发现的有50多种，如NieMann-Pick病、黏脂贮积症、黏多糖贮积症、神经鞘脂贮积症、糖原贮积症Ⅱ型和寡糖贮积症等。这些疾病或是废弃的有机大分子不能在溶酶体中得到降解，或者降解后的小分子有机物无法排出溶酶体。这些物质长期滞留在细胞中，时间久了会导致细胞衰老失能。对于神经细胞等伴随人体一生一世的细胞而言，这类贮积往往是灾难性的，现在科学界认为阿尔兹海默病、帕金森综合征的疾病发展与此相关。
在一些常见的疾病如矽肺、肺结核、类风湿性关节炎、肿瘤等，以及其他一些罕见病如肌营养不良症，溶酶体的功能缺陷也起到了促进疾病发展和症状形成的作用。肺结核和矽肺中，在结核杆菌或尘粒的刺激下，肺泡细胞内的溶酶体不去处理细菌或者尘粒，反而吞噬细胞内的正常组份，造成细胞损伤，被巨噬细胞裂解，释放出的细菌或尘粒再去侵扰其他肺泡，此过程一再重复进行，最终导致形成空洞或者肺部钙化或纤维化。
在疾病治疗上，寻找疾病发生的直接根源，治本是一种办法；有针对性地遏制疾病发展和阻止症状形成，同样是一个手段。标本兼治，才能最终救病人于水火之中。这就是徐浩新选择溶酶体作为研究对象的主要原因。
“我选这个课题是有些冒险的。在此之前，人们并不能确定溶酶体上一定存在离子通道。”徐浩新说。
“为什么之前离子通道的研究热点一直在神经细胞上，因为神经细胞的直径通常有几十个微米。而要研究溶酶体上的离子通道，传统膜片钳没法用。我的贡献在于把膜片钳技术做了改动，可以研究溶酶体上的离子通道。我的技术路线，第一步是将溶酶体的直径胀大了十来倍，达到了1-2个微米；第二步，则是把细胞打开，把溶酶体分离开来。相对第一步而言，第二步就简单多了。”
“胀大溶酶体的技术来自于大学同学。我心里非常感激他。”
8年，徐浩新在《Nature》发表了题目为《ThetypeIVmucolipidosis-associatedproteinTRPML1isanendolysosomalironreleasechannel》（《溶酶体铁离子排出通道TRPML1蛋白与人类粘脂质累积症IV型相关》）的论文，这标志着溶酶体离子通道研究的禁区终于被突破了。基于此项论文，徐浩新顺利地获得了年的美国青年科学家总统奖。
人类粘脂质累积病IV型（Mucolipidosis,ML4）是一种遗传性的溶酶体贮积症，在阿胥肯那斯犹太人(AshkenaziJews)中的发生率远高于其他种族。患者会出现运动障碍、智力发育迟缓、视网膜变性和缺铁性贫血。这种突变发生在儿童身上时，会引发少儿痴呆。
徐浩新团队发现，这个疾病的根源在于溶酶体膜上的人类TRPML1（粘脂蛋白瞬时转运受体离子通道1，Mucolipintransientreceptorpotentialchannel1）基因发生突变后，导致细胞内铁离子的代谢异常。
在大多数的哺乳细胞中，细胞内的二价铁离子主要来源于内涵体（一种细胞器）以及溶酶体中所降解的转铁蛋白受体、铁蛋白复合体或者其他含有铁离子的生物大分子。当时人们认为，二价金属离子转运蛋白DMT1是内涵体中唯一的二价铁离子转运蛋白，并且在红细胞中高度表达。徐浩新团队通过遗传学研究发现，在内涵体和溶酶体中可能存在另一种独立于DMT1的二价铁离子转运蛋白。通过测量放射性标记的铁离子摄入、监测细胞质和溶酶体内部的铁离子水平以及直接在内涵体膜和溶酶体膜上应用他们自己改进的膜片钳技术，徐浩新团队发现，TRPML1蛋白在内涵体和溶酶体上承担着将二价铁离子运输出溶酶体的职责。
与此同时，他们发现不同的疾病突变类型对TRPML1蛋白转运二价铁离子能力的损害是不同的。而TRPML1蛋白转运二价铁离子能力的高低，往往和病人疾病的严重程度有着高度的相关性。徐浩新团队认为，如果铁离子在上述两种细胞器中的转运能力受损，将直接导致粘脂质贮积症IV型患者同时出现血液学和神经退行性症状。
之后徐浩新团队发现，TRPML1隶属于TRP蛋白质家族，这个TRP蛋白家族在人类和啮齿动物中发挥着重要的作用。TRPML1是一个溶酶体阳离子通道，不仅负责运输二价铁离子，还是溶酶体中一个主要的钙离子通道。“如果TRPML1这个离子通道被阻塞，降解后的物质运输不出去，大量的‘货物’积压在溶酶体内，就会诱发溶酶体贮积症等疾病。”
“我们后来发现其他一些疾病也与TRPML1离子通道的功能失常有关。许多种溶酶体贮积症中都会出现溶酶体内脂类累积。胆固醇从溶酶体中运输不出来。胆固醇积累会引发心脑血管疾病外，对神经细胞也会有损伤。例如胆固醇累积可以诱发NieMann-Picksudisease。现在全世界有十几个实验室正在开展这项工作。”
徐浩新提到的Niemann-Pick病，是一种常染色体隐性遗传疾病。该病主要表现为脂质代谢异常，过量脂类累积于病人的肝脏、肾脏、脾脏、骨髓甚至脑部，造成这些器官的病变。患者出现肝、脾肿大，聋、盲及智力低下，视网膜黄斑伴有樱红斑，多在发病数年后死亡。
徐浩新团队用膜片钳技术发现，该病患者的细胞中TRPML1介导的溶酶体钙离子释放显著降低。在正常细胞中，细胞膜上的脂类分子鞘磷脂(SMs)被神经磷脂酶(SMase)在溶酶体中正常水解。在病人细胞中，溶酶体中却出现了明显的积累。进一步研究显示，鞘磷脂抑制了TRPML1离子通道的活性，神经磷脂酶则增强了TRPML1离子通道的活性。
提高TRPML1的基因表达水平或者分子活性，可以完全纠正溶酶体的物质运输缺陷，降低溶酶体贮与胆固醇积累,Niemann-Pick病的治疗现出了一道曙光。
现在，美国Calporta公司正在采用徐浩新开发的技术，尝试治疗Niemann-Pick病。他们正在筛选能够选择性激活TRPML1的小分子药物，用来治疗C型尼曼匹克氏症和其他溶酶体相关的疾病。现在这家公司成为AvalonVentures和葛兰素史克的合作伙伴，并得到了万美元的资金以及其他研发服务的支持。
年初，有着三十年历史的生命科学行业新闻网站BioSpace为大家评选出了“年新一代生物公司”榜单，20家位于美国、年后成立的初创生物公司入榜。Calporta公司排名第十五位。
新药研究的新思路
开启溶酶体离子通道的大门
“溶酶体研究本来隶属于细胞生物学范畴。我恰好积累了很好的电生理技术基础，所以用膜片钳技术适当地交叉了一下。”徐浩新言辞中透着由衷的谦逊，“细胞膜上的离子通道，主要是信号传导作用。溶酶体上的离子通道，其功能主要是物质运输。这一点是不同的。例如细胞膜上的钙离子通道，往往是四两拨千斤地调控细胞的其他功能，是生命活动的信号和指令。”
有时，新药研发就是要寻找在疾病发生进程中能够“四两拨千斤”的关键节点。而要做到这点，首先要对疾病的发生机理做到清晰的了解。
年10月，徐浩新在《Cell》杂志上发表了采用基因敲除小鼠对内溶酶体中双孔通道蛋白研究的颠覆性成果，推翻了之前科学界普遍热内的一些观点。由于双孔通道蛋白家族可能与肿瘤的发生、发展密切相关，因此吸引了不少研究人员的
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